养心定悸胶囊治疗室性期前收缩多中心随机双盲安慰剂对照研究

马晓昌 张大武 王安铸 袁 慧 华 琦 谢瑞芹 刘 怡 宋红莉 王凤荣 李树仁

王振兴   赵立志 林 谦 牛天福 张立新 樊 民 刘建和 霍艳明 杨新春 陈可冀

本文来源：马晓昌,张大武,王安铸,杨新春,陈可冀.养心定悸胶囊治疗室性期前收缩多中心随机双盲安慰剂对照研究[J].中国中西医结合杂志，2022，42(12)：1428-1434.

室性期前收缩（室性早搏）是临床最常见的心律失常。室性早搏的发病率随年龄增长而逐步增加，在>75岁的人群中，其发病率高达69%。目前尚无大规模随机对照研究验证药物对无结构性心脏病室性早搏的疗效。使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂干预室性早搏，疗效有限，仅有10%~15%的患者室性早搏抑制>90%，与安慰剂比较并无差异。

养心定悸胶囊原方“炙甘草汤”，最早见于《伤寒论》：“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。全方由地黄、麦冬、黑芝麻（原方为麻仁）、炙甘草、桂枝、生姜、红参、阿胶、大枣9味药组成，于2010年在中国批准上市，用于气虚血少，心悸气短，心律不齐的治疗。本研究采用多中心区组随机、双盲、安慰剂对照方法，观察养心定悸胶囊治疗室性早搏的有效性和安全性。研究方案经中国中医科学院西苑医院伦理委员会审批通过（No.2017XL008-3），并在中国临床试验注册中心注册（No.ChiCTR1900020720）。

于2018年3月—2020年4月筛选全国16家临床试验中心共计330例室性心律失常的患者，最终纳入240例，分为试验组和对照组，试验组服用养心定悸胶囊（每粒0.5 g，组成：地黄、麦冬、红参、大枣、阿胶、黑芝麻、桂枝、生姜、炙甘草），餐后0.5 h口服，8粒/次，2次/日。对照组接受养心定悸胶囊模拟剂（模拟剂与试验药物外形、颜色、味道一致），餐后半小时口服，8粒/次，2次/日。两组疗程为8周，用药4周后、用药8周后来医院访视，用药2周后和用药6周后电话访视。在试验期间不使用除β受体阻滞剂（不包括索他洛尔）外的抗心律失常中药或西药。

主要结局指标为第8周室性早搏总有效率。显效：治疗后室性早搏的次数较治疗前减少>90%；有效：室性早搏次数较治疗前减少 50%~90%；无效：治疗后室性早搏的次数较治疗前减少<50%，无改变或增加。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数x100%。

次要结局指标包括：（1）第4周室性早搏总有效率；（2）第8周室性早搏次数变化值；（3）第8周中医单项症状（心悸、气短、乏力、咽干、盗汗、失眠、舌红、少津）变化情况（消失率）。

根据性别、入组时室性早搏次数是否超过10 000次、是否合并高危疾病（高血压病、糖尿病、高血脂、冠心病）进行分层分析治疗8周室性早搏有效率。

安全性评价指标：（1）不良事件、不良反应发生率；（2）生命体征：体温、心率、呼吸、血压；（3）血常规、尿常规、十二导联心电图和肝功能（ALT、AST、TBIL、γ-GT、ALP）、肾功能（UACR、Scr、eGFR、尿NAG酶）、电解质（K，Na，Cl，Ca）；（4）Q-T间期较基线变化。

试验组入组120例，113例（占94.17%）受试者进入FAS和SS，7例因未服用药物不纳入FAS和SS，96例（占80.0%）受试者进入PPS；对照组入组120例，118例（占98.33%）受试者进入FAS和SS，2例因未服用药物不纳入FAS和SS，103例（占85.83%）受试者进入PPS。试验组和对照组基线资料组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

用药4周时试验组室性早搏总有效率39.82%，对照组30.51%，组间比较差异无统计学意义（P=0.1381）。用药8周时，试验组室性早搏总有效率（60.18%）高于对照组（31.36%，P<0.0001）；试验组室性早搏次数变化值高于对照组（P=0.0003）。表明养心定悸胶囊改善患者室性早搏疗效优于对照组。

室性早搏导致的相关症状是患者就诊主要原因。部分室性早搏可导致心输出量下降及重要脏器血流灌注不足，由此引发乏力、气促、出汗、头晕、黑矇，甚至诱发心绞痛发作，而心室夺获导致的节律紊乱容易引起心悸。用药8周时试验组心悸消失率（50.00%）高于对照组（31.58%，P=0.0050）；试验组气短消失率（69.44%）高于对照组（50.00%，P=0.0160）；试验组乏力消失率（74.44%）高于对照组（57.14%，P=0.0160）。提示养心定悸胶囊能改善频发室性早搏引起的临床症状。

通过对患者进行性别、室性早搏次数、合并疾病进行分层分析，发现用药8周时，试验组女性室性早搏有效率（64.29%）高于对照组女性患者（27.78%，P<0.0001），提示养心定悸胶囊对女性室性早搏患者有治疗优势，可能与中医辨证分型中女性更多表现为气阴两虚证而男性患者可能夹有他证有一定关联。室性早搏次数≤或>10 000次患者用药8周时，试验组室性早搏有效率均高于对照组（P<0.05）。合并或未合并高危疾病患者用药8周时，试验组室性早搏有效率均高于对照组（P<0.05）。

试验期间共4例受试者发生严重不良事件4例次，其中试验组1例受试者发生严重不良事件1例次，为不稳定性心绞痛，发生率为0.88%。对照组3例受试者发生严重不良事件3例次，冠状动脉支架植入术、咳嗽、心悸各1例次，发生率为2.54%。两组受试者严重不良事件发生比较差异无统计学意义（P=0.6221）。

试验期间共15例受试者发生不良反应19例次，其中试验组7例受试者发生不良反应9例次（肝功能异常2例次，尿蛋白升高、腹胀、月经延迟、便秘、视物模糊、消化道症状、尿白细胞升高各1例次），发生率为6.19%。对照组8例受试者发生不良反应10例次（腹部不适2例次，腹胀、胸痛、尿路感染、尿NAG酶异常、肾小球滤过率降低、四肢无力、上腹不适各1例次），发生率为6.78%。两组受试者不良反应发生比较差异无统计学意义（P=0.8569）。

本研究选择中医证型为气阴两虚证，但未对其是否兼证进行收集和分析，临床上单纯气阴两虚证人群占比很少，兼夹实证较多，后期可适当开展大样本观察性研究扩展中医证型进行分析，明确养心定悸胶囊是否对其他证型有相同的改善作用，另外可增加养心定悸胶囊的基础研究，明确其降低室性早搏次数的作用机制。

研究流程图：

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